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本文原载于《中华神经外科杂志》年第3期 Holmes震颤(holmestremor，HT)又名中脑震颤、红核震颤、丘脑震颤、肌节律震颤。年Benedikt首次报道中脑病变引发的震颤[1]，直至年由Holmes详细描述了第1例HT[2]。HT属于锥体外系疾病，多为脑干、小脑及丘脑病变所致，其中丘脑为最常累及的部位。其发病机制目前尚不明确，普遍认为是小脑－红核－丘脑通路，黑质－纹状体通路受损。其病因包括卒中、肿瘤、脑血管畸形、颅脑创伤、多发性硬化、感染等，其中卒中最为常见[3,4]。HT临床少见，国内外文献多为回顾性个案报道，目前尚无相应的治疗指南。本文对HT的临床治疗进展进行综述。 一、诊断标准 HT诊断标准的依据为年国际运动障碍协会制定的震颤共识[5]：(1)表现为静止性、意向性的不规则震颤，亦可为姿势性震颤；(2)低频，通常4.5Hz；(3)迟发性起病，通常于原发病后4周至2年起病。HT还具有以下特点[3]：(1)多累及肢体近端肌群；(2)不能自行缓解，左旋多巴或多巴胺受体激动剂可能有效；(3)原发病灶位于丘脑和中脑之间；(4)正电子发射断层显像术(PET)可能显示同侧壳核和尾状核18F－多巴摄取减少。此外，HT是中脑红核综合征的一种表现，经常合并肢体偏瘫和动眼神经麻痹[6,7]，可伴有腭震颤、肥大性下橄榄核变性[8,9,10,11,12,13]。 二、内科治疗 HT的内科治疗以药物治疗为主，其疗效个体差异大，且总体不理想，目前尚无治愈病例。常用的药物包括左旋多巴、外周多巴脱羧酶抑制剂、多巴胺受体激动剂、抗癫痫药、中枢性胆碱能受体阻断剂、肉毒杆菌毒素等，常采用联合用药的给药方式。 1．左旋多巴： 是体内合成多巴胺的前体物质，经多巴脱羧酶转化成多巴胺而发挥药理作用。左旋多巴治疗HT的疗效目前并不确切，报道不一。Woo等[14]和Katschnig-Winter等[15]均报道左旋多巴的疗效显著，而Martins等[16]报道疗效轻微，Kipfer等[10]和Brittain等[17]则报道无效。Seidel等[18]认为多巴胺通路严重受损，而外源性多巴胺可有效治疗HT，说明其与多巴脱羧酶不限于多巴胺能神经元产生有关。但Baysal等[19]认为HT患者对左旋多巴的反应，与黑质纹状体多巴胺能神经元的破坏程度相关，若病灶广泛，则左旋多巴无效。Raina等[4]回顾性分析～年欧美多中心诊治的29例HT患者，其中24例应用左旋多巴治疗，有效率达54.2%，且发现左旋多巴的疗效与其剂量无关。 2．外周多巴脱羧酶抑制剂： 是左旋多巴的重要辅助用药，可抑制外周多巴脱羧酶活性，增加进入中枢神经系统的左旋多巴含量，进而提高疗效。左旋多巴/苄丝肼是治疗帕金森病所伴发震颤的首选药，以往用于治疗HT患者，其疗效轻微[20]。Brittain等[17]报道联合卡麦角林治疗颅脑创伤后的HT患者，其疗效短暂。李哲等[21]于年报道左旋多巴/苄丝肼可显著抑制1例小脑中脚海绵状血管畸形出血后HT患者的头部震颤，随访6个月治疗仍有效。此外，Juri等[22]年首次报道左旋多巴/卡比多巴可有效治疗中脑海绵状血管畸形出血后的HT。 3．多巴胺受体激动剂： 化学结构与多巴胺不同，但能激活多巴胺受体，从而起到类多巴胺样的作用。Akkus和Diramali[23]于年报道使用卡麦角林治疗1例继发于脑干红核黑质区梗死的HT患者，其左侧肢体震颤完全缓解。Baysal等[19]于年报道1例继发于脑梗死的HT患者，该病例梗死灶多发，累及右侧中脑、丘脑、枕叶及双侧小脑。应用左旋多巴/卡比多巴、左乙拉西坦均无效，但吡贝地尔可显著改善其静止性和意向性震颤。张艳华等[24]对1例中脑出血后的HT患者应用吡贝地尔治疗6个月，可完全抑制震颤。然而该患者停药1个月后，其右上肢再次出现轻度震颤，说明吡贝地尔的改善作用并非安慰剂效应。李哲等[21]应用吡贝地尔和普拉克索使HT患者的震颤加重，出现头晕、呕吐等不良反应。 4．抗癫痫药： 此类药物通过作用于病灶神经元，抑制其异常的兴奋性放电，或作用于病灶周围正常脑组织，阻止异常兴奋性放电的扩散。目前尝试利用抗癫痫药治疗HT患者，但疗效并不理想。Goto和Yamada[20]报道氯硝西泮和左旋多巴/苄丝肼治疗HT患者的效果甚微。另有报道利用左乙拉西坦治疗，可在短时间内显著缓解震颤[25,26]。Suda等[27]于年报道左旋多巴和普拉克索只能缓解HT患者的静止性震颤，对意向性震颤无效，而唑尼沙胺对二种震颤均有效。 5．中枢性胆碱能受体阻断剂： 可选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，有利于恢复多巴胺和乙酰胆碱的平衡，其代表性药物是苯海索。Liou和Shih[28]使用氯硝西泮治疗1例左侧丘脑海绵状血管畸形出血后的HT患者，虽有一定的疗效，但震颤并未完全缓解；而使用大剂量的苯海索时震颤则可完全缓解。Lekoubou等[29]报道1例继发于弓形虫脓肿的HT患者，联合应用氯硝西泮和苯海索治疗8d后震颤可完全缓解。魏红春等[7]使用苯海索治疗1例中脑海绵状血管畸形出血后HT患者，其上肢震颤可显著改善。Rana和Badar[30]也报道应用苯海索治疗1例脑挫裂伤出血的HT患者，左上肢震颤的改善率达70%。而Maki等[13]报道苯海索治疗脑桥出血后的HT患者无效。 6．肉毒毒素： 通过抑制周围运动神经末梢突触前膜释放的乙酰胆碱，引起肌肉松弛、麻痹。以往报道肉毒毒素治疗HT的效果不佳，但近几年使用肉毒毒素治疗口服药物无效的HT患者，取得一定疗效[31,32,33]。尤其在超声引导下进行肉毒毒素的立体定位注射治疗，不仅定位准确，还可从解剖上判定肌肉震颤在治疗前后的变化[34]。由于肉毒毒素的药效峰值时间为注射后的5～6周，因此注射后早期震颤改善可能不明显[35]。Raina等[4]对5例HT患者采用肉毒毒素注射治疗，有2例控制震颤的效果良好，其中1例疗效持续8年。 三、外科治疗 伴随功能神经外科的发展，神经核团毁损和脑深部电刺激(deepbrainstimulation，DBS)已广泛应用于治疗各种内科治疗失败的震颤性疾病。手术治疗HT的目的是局部破坏或抑制过度兴奋的神经元或神经传导通路，从而使异常的神经网络正常化。通过术前高场强MRI解剖定位和术中电刺激观察震颤的变化情况，可确保靶点部位选择的可靠性。 1．神经核团毁损： 为较传统的手术方法，其治疗震颤性疾病的效果显著，但是具有不可逆性，且若毁损核团的部位发生偏差，易发生严重的并发症。此外，若震颤复发，可能需要二次手术。 丘脑腹中间核(ventrointermediate，Vim)是形成各种震颤的关键结构，也是手术治疗各种震颤性疾病的首选靶点。术中应用微电极或半微电极往往可记录到与肢体震颤频率相一致的电活动。Kim等[36]对1例继发于中脑被盖区肿瘤的HT患者行Vim射频热凝毁损术，左上肢近端和远端的震颤部分缓解。Maki等[13]对1例脑桥出血后的HT患者行Vim毁损术，术后1个月右上肢震颤完全终止，但术后6个月发现意向性和姿势性震颤复发。Raina等[4]对3例HT患者行Vim毁损术，1例患者除手部姿势异常外震颤几乎被完全控制，而其余2例震颤则完全终止。高伟等[37]对1例中脑出血后的HT患者行Vim毁损术，随访3个月震颤无复发。然而，Miyagi等[38]对1例继发于脑桥被盖区出血的HT患者行术中Vim高频电刺激，其右上肢近端震颤并不能缓解，最终选择行内侧苍白球(internalsegmentoftheglobuspallidus，Gpi)毁损术，成功缓解震颤。同样，Goto和Yamada[20]对脑桥出血后的HT患者行VimDBS，仅可明显减轻右上肢远端的震颤，而后行Gpi毁损术则使近端震颤完全终止。此外，Menéndez等[11]对1例继发于中脑海绵状血管畸形出血的HT患者行未定带(zonaincerta，ZI)和Vim底部毁损术，结果显著减轻左侧上下肢的震颤，改善率达95%，并且持续5年有效。 2．DBS： 在过去的近30年里，DBS已被证实是一种治疗震颤性疾病的有效方法。该方法具有可逆性和可调节性，能大大降低手术致残率，达到最佳疗效，近年来临床手术治疗HT更多地选择DBS。 同其他震颤性疾病一样，Vim是治疗HT的首选靶点。Nikkhah等[39]报道了2例HT患者，1例为中脑丘脑动静脉畸形出血血管内治疗后的HT患者，VimDBS抑制右侧肢体震颤达80%；另1例为中脑梗死后的HT患者，VimDBS几乎完全抑制了左侧肢体震颤。Peker等[40]对1例丘脑脓肿术后HT患者行VimDBS，随访30个月发现左上肢震颤改善率达90%。Sanborn等[41]对1例丘脑脑干多发囊肿的HT患者行VimDBS，随访24个月，其左上肢震颤完全被抑制。Acar等[42]报道1例血管造影未见异常的蛛网膜下腔出血，因患者病情加重再次复查CT显示中脑出血。发病25d后患者出现双侧HT，给予双侧VimDBS治疗，随访3个月，双上肢震颤完全被抑制。 Gpi常被用于VimDBS治疗效果不佳的HT患者。Kilbane等[43]报道了4例HT患者，对其中1例继发于海绵状血管畸形出血的HT患者行VimDBS，术后1个月左上肢震颤难以抑制，随后增加腹嘴前核(nucleusventrooralisanterior，Voa)、Gpi进行三靶点DBS，随访4年，仅GpiDBS有效；对1例颅脑创伤后的HT患者行Vim、Gpi双靶点DBS，VimDBS仅对右上肢姿势性震颤有轻微改善作用，而单独GpiDBS几乎完全抑制震颤，二者联合DBS与单独GpiDBS的效果并无差别；因此作者对另外2例HT患者仅行GpiDBS，几乎可完全抑制震颤。Espinoza等[44]回顾性分析了10例HT患者，认为DBS手术靶点应首选Vim，如有下列条件之一则应选择Gpi：(1)Vim解剖位置显著改变；(2)术中给予Vim高强度刺激震颤控制仍不满意；(3)术中刺激时出现严重不良反应，甚至震颤加重。Aydin等[45]对1例中脑海绵状血管畸形切除术后HT患者行Vim和Gpi双靶点DBS，随访6个月，可有效抑制左上肢震颤，尤其是静止性震颤，其原因可能是由于VimDBS有助于控制远端震颤，GpiDBS有助于控制近端震颤。 丘脑底核(subthalamicnucleus，STN)接受来自苍白球外侧部的传入纤维，并发出兴奋性纤维止于苍白球内侧部，因此理论上以STN作为手术靶点可纠正Gpi的过度活跃，产生与Gpi手术相同的效果。Reese等[46]报道VimDBS能有效抑制意向性震颤和姿势性震颤，却对静止性震颤无效，也难以减轻运动迟缓和肌强直，而STNDBS则能有效抑制静止性震颤，并减轻运动迟缓和肌强直，2个靶点联合DBS疗效显著。 Foote和Okun[47]对1例颅脑创伤后的HT患者采用平行电极刺激Voa/腹嘴后核(nucleusventrooralispostefior，Vop)交界处与Vim，发现单独Voa/VopDBS抑制震颤的效果优于Vim，而双靶点DBS的效果优于单靶点，其原因可能与增加了有效刺激范围有关。而Lim等[48]对1例继发于多发性硬化的HT患者实行Vim和VoaDBS，双靶点同时行DBS并未观察到叠加效应。 Plaha等[49]对18例不同类型的震颤进行前瞻性研究，发现对未定带尾侧(caudalzonaincerta，cZI)进行DBS，能有效抑制这些震颤的静止性、意向性和姿势性成分，且对肢体近端和远端震颤均有效，其中对1例HT患者震颤抑制率达70.2%。Brittain等[17]报道1例小脑梗死后HT患者，病灶累及左侧中脑、丘脑腹外侧核，选择Vop、ZI双靶点DBS，几乎完全抑制了右侧肢体静止性和姿势性震颤，部分抑制了意向性震颤，震颤程度评估的结果显示静止性震颤降低89%，姿势性震颤降低90%，意向性震颤降低32%。Grabska等[50]报道1例丘脑腔隙性梗死后的HT患者，病灶累及Vim，选择Voa/ZI交界处DBS可部分抑制右上肢震颤，以姿势性震颤最显著，而对下肢震颤无效。Kobayashi等[51]对4例HT患者行丘脑腹嘴核/Vim，底丘脑后部白质双靶点DBS，可有效抑制震颤，且疗效优于单靶点DBS。 3．原发病灶切除： 对于占位性病变引发的HT，理论上，若神经传导通路未被严重破坏，手术切除病变应该可以解除震颤。朱晋和仲骏[52]对1例中脑海绵状血管畸形引发的HT患者行开颅手术，切除病变后震颤消失。Inci等[53]对丘脑中脑钙化的海绵状血管畸形行手术切除，震颤逐步缓解，认为占位效应导致发病。Strowd等[54]对1例经活检证实的中脑生殖细胞瘤患者行放射治疗，震颤部分缓解，而以静止性震颤缓解最显著。Menon等[55]切除巨大中颅窝表皮样囊肿后震颤显著缓解，认为HT与中脑被盖所受外在压力有关。Coumou等[56]对1例鞍上蛛网膜囊肿行开窗手术，术后震颤消失。 四、总结与展望 HT临床少见，治疗上没有相应的指南。HT患者的药物治疗效果个体差异大，首选多巴胺制剂。对于药物难治性HT患者，可选择神经核团毁损和DBS。手术靶点的准确选择是治疗的关键，常用靶点有Vim，Gpi，STN，ZI等，且常常多靶点联合。由于DBS具有可逆性和可调节性，已逐步取代神经核团毁损。对于占位性病变，原发病灶切除可能使震颤终止。随着人们对HT研究的深入，将来有可能研制出有效控制震颤的新型药物，或发现新的手术靶点。不同靶点手术对3种震颤成分的影响也有待于进一步研究。 参考文献略 赞赏 长按刘云涛合肥最好的白癜风医院
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