自发性脑出血后再发中风和所有严重血管事件的风险：两项基于人群的研究的合并分析

背景：自发性(非创伤性)脑出血(ICH)引起的卒中患者有复发脑出血、缺血性卒中和其他严重血管事件的风险。我们的目标是在基于人群的研究中分析这些风险，并将它们与评估脑出血后抗血小板治疗的RESTART风险进行比较。方法：我们汇集了来自英格兰牛津郡(牛津血管研究；年4月1日至年9月28日)和英国苏格兰洛锡安(洛锡安对脑出血治疗的洛锡安审计；年6月1日至年5月31日)的两项前瞻性、基于人群的初始队列研究的个人患者数据，这些研究涉及的是一生中首次发生脑出血事件的所有患者(牛津血管研究；年4月1日至年9月28日)。我们量化了再发脑出血、缺血性卒中或任何严重血管事件(非致命性中风、非致命性心肌梗死或血管死亡)的绝对和相对风险，按脑出血部位(脑叶与非脑叶)和合并心房纤颤(AF)分层。我们比较了合并事件和分配后的事件发生率，以避免在重新启动时进行抗血小板治疗。本文报告例患者(平均年龄74.7岁[SD12.6]，男性例(47%))人年随访，46例再发脑出血(事件发生率3.2/百人年，95%可信区间2·0~5·1)，25例缺血性卒中(1.7/百人年，0.8~3.3人年)。脑叶脑出血患者(n=)再发脑出血的危险性(5·1/人年，95%CI为3·6~7·2)高于非脑叶脑出血患者(n=；1·8/人年，1·0~3·3)，危险比[HR]3·2，95%CI为1·6~6·3；P=0.)，但缺血性卒中风险无明显差异(1.8/病人年，1.0-3.2，每病人年1.6/病人年，0.6-4.4；HR1·1，95%可信区间0.5-2.8)，两组间无显著性差异(P=0.)，但在缺血性卒中风险方面无差异(1.8/病人年，1.0-3.2，每病人年1.6/病人年，0.6-4.4；HR1·1，95%可信区间0.5-2.8)。相反，有房颤患者(n=；每百人年3.3例，95%可信区间1·0-10·7)与无房颤患者(n=；每百人年3.2例，2·2-4·7；心率0·9，95%可信区间0·4-2·1)相比复发率无明显差异，但房颤患者发生缺血性卒中的风险较高(每百人年6·3，3·7-10·9，比0。HR8·2，3·3~20·3；P)，导致房颤患者发生严重血管事件的风险高于非房颤患者(15·5/百人年，10·0~24·1，VS6·8/百人年，3·6~12·5；HR1·78，95%CI1·16~2·74；P=0·)。只有无房颤的脑叶出血患者再发脑出血的风险大于缺血性卒中的风险(每百人年5.2，95%可信区间3·6-7.5，VS0.9/百人年，0.2-4.8；p=)。将合并人群研究的数据与重新开始时未接受抗血小板治疗的患者的数据进行比较，没有证据表明复发率(每人年3·5，95%可信区间1·9-6·0，比4·4每人年，2·6-6·1)或缺血性卒中(每人年3·4，1.9-5·9，每人年5·3，3·3-7·2)没有差异。解释脑出血后再发脑出血、缺血性卒中和所有严重血管事件的风险因脑出血部位和合并房颤的不同而不同。这些数据可以在临床实践和正在进行的随机试验中对患者进行风险分层。资助英国医学研究委员会、中风协会、英国心脏基金会、惠康信托基金和国家健康研究所牛津生物医学研究中心。

这项研究之前的背景证据研究我们检索了OvidMEDLINE(年)、Embase(年)和年6月18日相关出版物的书目(附录p2)，以获取从数据库建立到年6月18日期间关于脑出血(ICH)后任何严重血管事件的队列研究(全文为英文)。我们找到了21项已发表的研究。医院为基础的队列研究，不可避免地存在选择偏差，描述了短期随访的ICH后选定结果的风险和危险因素。复发性脑出血的绝对事件发生率为每人年1.1~11.6，缺血性卒中的绝对事件发生率为每人年1.0~3.0。没有研究报告脑出血后发生严重血管事件的风险。根据脑出血部位的不同，有6项研究报道了脑出血复发与缺血性卒中的风险，结果相互矛盾。没有研究比较合并心房颤动(AF)的风险。最近，RESTART发现，在使用抗血栓药物后，幸存者开始抗血小板治疗后再发脑出血的风险与没有接受这些药物的患者相比，并没有显著降低。然而，重新启动对于现实世界实践的普适性是未知的。这项研究的附加值这些综合分析提供了两项当代基于人群的队列研究的数据，没有选择偏见，不仅对复发的中风进行了前瞻性随访，还对脑出血后的所有严重血管事件进行了前瞻性随访。我们队列研究中缺血性卒中和复发性脑出血的发生率支持在RESTART中观察到的事件发生率的概括性。对我们的队列研究和另外四个相似发表的队列进行的荟萃分析证实，脑叶性脑出血是脑出血复发的危险因素，但不是脑出血后缺血性卒中的危险因素。我们发现并发房颤是缺血性卒中和脑出血后所有严重血管事件的主要危险因素。根据所有现有证据在临床实践中的意义，脑出血幸存者可以根据脑出血部位和伴发房颤将其分为脑出血复发、缺血性卒中或所有严重血管事件风险较高的组。对于患有房颤的脑出血幸存者来说，缺血性中风和所有严重血管事件的高风险要求迅速完成正在进行的抗血栓药物或左心耳闭塞的随机对照试验，以降低这些风险。

全球范围内，自发性(非创伤性)脑出血(ICH)导致的卒中约占所有卒中的四分之一，但几乎占因卒中导致的残疾调整寿命损失的一半，1，2因为随后的死亡、残疾和严重血管事件的风险。成年脑出血患者通常有潜在的脑小血管疾病，3这使他们面临中风复发和全身合并症的风险，这使他们面临中风和其他心血管事件的额外风险。5，6根据来自7个队列的数据，总体上，6-9名脑出血幸存者似乎有类似的年度复发脑出血(1.1-3.9%)和缺血性中风(1.1-3.2%)的风险。然而，这些对中风复发风险的估医院的研究。尽管最近的一项研究在名患者中报道了脑出血后的主要缺血和出血事件，但对所有严重血管事件的风险知之甚少。

识别脑出血复发、缺血性卒中和脑出血后所有严重血管事件的危险因素有助于危险分层，为脑出血后抗血栓药物的决策提供信息。在一些研究中，脑叶脑出血的位置与脑出血复发的风险有关，5，6，8-12，但其他研究没有。13，14在短暂性脑缺血发作(TIA)或缺血性中风后的最初几天和几周内，中风复发的风险特别高，15尽管人们对复发脑出血的时间进程知之甚少。一些研究发现，脑出血复发的风险在脑出血后的第一年特别高，16，17，尽管大多数研究只包括30天的幸存者，所以他们很可能低估了真正的早期风险。脑出血后缺血性中风的危险因素也不清楚。虽然脑出血部位似乎与缺血性卒中的风险无关，6，8，9心房颤动(AF)可能是缺血性卒中的危险因素，但不是年ICH复发的危险因素。18在年，RESTART19的研究结果显示，在ICH与抗血栓药物的使用相关后，与避免使用这些药物相比，幸存者在开始抗血小板治疗后复发脑出血的风险在数字上但没有显著降低(调整后的风险比[HR]0·51，95%CI0·25-1·03；p=。然而，重启留下了一些不确定性。首先，虽然没有证据表明在RESTART中脑出血部位的抗血小板治疗效果的异质性，但非脑叶性脑出血的参与者可能比脑叶性ICH患者受益更多。19，20，RESTART在12名符合条件的患者中招募了一名，平均ICH体积约为4mL，21，因此需要建立试验事件发生率的概括性，与来自未选择的ICH患者的基于人群的数据进行比较22第三，抗血小板治疗对伴有共病的脑出血幸存者的效果没有异质性。在英国进行基于人群的前瞻性队列研究，以解决三个不确定因素：第一，未选择的脑出血患者中复发脑出血和缺血性卒中的绝对和相对风险，按脑出血部位和合并房颤分层；第二，脑出血后所有严重血管事件的风险；第三，重新启动的概括性。

方法队列研究

牛津血管研究(OXVASC)是对人中的所有急性血管事件进行的基于人群的初始队列研究，在英国牛津郡的9个全科诊所的名全科医生中登记。24OXVASC使用多种重叠的方法来实现对所有病例的近乎完全的查明：24(1)参与的全科医生和当地急诊科团队转介疑似短暂性脑缺血发作(TIA)或轻微中风的人去的每日快速访问的诊所；(2)每天搜索内科入院患者，(4)每日透过丧亡之痛办事处查阅院内死亡纪录；。(5)每月查阅所有死亡证明书及死因裁判官的院外死亡报告；。(6)每月查阅普通科医生的诊断编码及出院编号；及。(7)每月查阅脑部及血管成像转介个案。我们包括年4月1日至年9月28日(含)期间通过脑成像或病理检查诊断为脑出血的患者。

治疗脑出血的洛锡安审计(LATCH)是一项正在进行的基于人群的审计和初始队列研究，对象是英国苏格兰国家卫生服务(NHS)洛锡安健康委员会地区(年年中人口)至少16岁患有脑出血的成年人。5LATCH还使用多种重叠方法来实现近乎完全的数据确证：(1)来自洛锡安范围内由内科医生、神经学家、神经外科医生、放射科医生组成的协作网络发出的通知：(3)每季查阅二级护理的电子病人纪录系统；(4)每年查阅死亡证明书和死因验尸官的猝死报告；及。(5)每年查阅苏格兰中风护理审计署的NHSLothian记录。我们纳入了年6月1日至年5月31日(含)期间通过脑成像或病理检查诊断为脑出血的患者。所有OXVASC参与者的书面知情同意或同意均由当地研究伦理委员会批准(ORECA：05/Q/70)。LATCH是由NHSLothianCaldicottGuardian批准的，因为NHSLothian的患者通过信息传单被告知他们的数据被用于审计，这些信息传单告知患者和他们的护理人员他们有权选择退出；这些对匿名数据摘录的分析不需要研究伦理委员会的批准。在年欧洲中风组织(EuropeanStrokeOrganization)会议上同时公布后，我们前瞻性地计划了队列的汇集、结果和分析。在这两项研究中，人口学数据、血管危险因素和脑出血前使用的药物都是从病历或面对面访谈中收集的，并与初级保健记录交叉引用。在这两项研究中，脑CT成像都是中风患者的第一线成像方法(除非出现延迟，在这种情况下使用了脑MRI)。一位专门研究的神经放射学家对脑出血进行了中心检查，以确认脑出血，并将脑出血的位置归类为脑叶或非脑叶(涉及基底节、丘脑、内囊或外囊、脑干或小脑)。在LATCH中，使用脑出血解剖学分级仪器(图表)，在OXVASC中，使用的原则与随后发表的特征大体相似。25例入选病例被进一步使用CT或磁共振(MR)血管造影、CT或MR静脉造影、或导管血管造影或脑MRI进行潜在原因的调查，特别是在50岁以下的人中，在有潜在结构性原因的迹象存在的情况下，26或在没有其他危险因素的情况下。27在当前的分析中，我们包括连续的。我们排除了仅有轴外颅内出血的成年人。患者的医生通常在脑出血确诊后立即停止发病前的抗血栓治疗，而重新开始抗血栓药物的决定是基于医生对每个患者的风险和好处的临床判断。在OXVASC，24名患者在1、6、12、60和个月时由研究护士或内科医生进行面对面随访，并查阅初级保健记录。OXVASC人员在面对面随访的同时，对通过电话离开研究区域的患者进行了随访。在LATCH中，每年对5名患者进行随访，使用邮寄或电话问卷向每位成人的全科医生发送问卷，以确定生命状况和任何出院事件的发生。LATCH人员根据通过直接随访、通过初级保健记录或通过与住院和死亡记录相关联的记录获得的临床信息，记录随访期间的结果和死亡原因。

结果：本研究的主要结果是复发性脑出血、缺血性中风或任何严重的血管事件(非致命性中风、非致命性心肌梗死或血管死亡)。28、29我们将血管死亡定义为因症状性脑出血、颅外出血、缺血性中风、心肌梗死、外周动脉阻塞、肠系膜缺血、视网膜中央动脉阻塞、症状性深静脉血栓形成、症状性肺栓塞、心脏性猝死(有症状)而在30天内死亡。

系统回顾和荟萃分析LL搜索OvidMEDLINE(从年开始)和Embase(从年开始)，使用附录(第2页)中详细的术语搜索任何ICH队列研究，这些研究报告了缺血性中风或复发性ICH的绝对事件发生率(或总随访人数和结果数量)，这些研究以英文全文发表(即，不仅仅是会议摘要)，这些研究报告了缺血性中风或复发性ICH的绝对事件发生率(或总的随访人数和结果的数量)，这些研究按ICH的位置(脑叶与非脑叶)分层发表，全文为英文(即，不仅仅是会议摘要)。我们排除了仅限于选定的ICH亚组的研究(例如，单独归因于高血压、脑淀粉样血管病或抗血栓治疗的ICH)，这些研究包括50名或更少的患者，或平均随访1年或更短时间。LL和MTCP独立确定符合条件的研究，如有不同意见则咨询第三方审查者(PMR)，并筛选纳入研究的参考书目以进行补充研究。我们提取了关于研究人群、研究周期(持续时间)、样本量、随访的人年数，以及按脑出血部位指数分层的复发性脑出血和缺血性卒中总数的信息。在OXVASC、LATCH和纳入的队列研究中，我们计算了OXVASC、LATCH和纳入的队列研究中叶与非叶脑出血后缺血性卒中或复发性脑出血的风险比，然后使用具有逆方差加权的随机效应模型合并风险比；我们使用I2统计量来衡量研究之间的异质性。

统计分析我们协调了两个队列中分类协变量的分类和编码，分别分析了每个队列，然后使用来自两个队列的所有个体患者水平数据的汇集数据集进行了相同的分析。我们做了完整的分析，没有推卸责任，并在适用的情况下报告了丢失的数据。我们用分类变量的χ2检验和连续变量的t检验比较了有或没有候选危险因素(脑叶与非脑叶脑出血，以及有无共病房颤[定义为脑出血时任何已知的房颤病史或新房颤])患者的基线特征。我们分别计算了每个队列的主要结果的绝对事件发生率。然后，我们使用逆方差加权随机效应荟萃分析来计算合并估计，以说明两个队列之间的潜在异质性。我们从Kaplan-Meier分析中得出了结果的累积发生率数据，直到在随访或死亡时审查的第一个结果出现之前，最后一个可用的后续行动，或者年9月28日在OXVASC或年2月14日在LATCH。由于两项研究在随访时间上的差异，我们在合并两项研究时，也使用了5年后审查的随访数据进行了敏感性分析。

我们应用泊松回归模型，使用事件的数量作为结果，包括处于危险中的人的年数作为补偿，以95%的顺位来估计绝对事件发生率(使用所有随访，并在敏感性分析中对5年进行删减)。我们使用未经调整的Cox回归模型，根据候选危险因素(脑出血部位和伴发房颤)，比较在随访5年期间首次发生每种结局(缺血性中风、复发的脑出血或任何严重的血管事件)的风险。我们还使用不同的方法对研究分组进行了Cox回归调整，包括分层Cox回归、两阶段随机效应荟萃分析和以队列为协变量的Cox回归模型。考虑到潜在的死亡竞争风险，我们还使用竞争风险模型(Fine-Gray分布风险模型)进行了敏感性分析。30我们在脑出血前进行了抗血栓治疗分层的额外敏感性分析。在一直使用抗血栓治疗直到脑出血的患者亚组中，我们比较了两项基于人群的队列研究中缺血性卒中和复发脑出血的风险，其中被分配为避免在重新开始时进行抗血栓治疗的参与者的风险是相同的。在这两项基于人群的队列研究中，我们比较了两项基于人群的队列研究中缺血性中风和复发脑出血的风险。所有分析均用SPSS版本22或STATA15进行。

资金来源的作用研究的资助者在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或撰写报告方面没有任何作用。

结果例患者(平均年龄74·7岁[SD12.6]，例(47%)男性；表1)首次出现急性脑出血(例发生在LATCH中，例发生在OXVASC中)，其中例(47%)为脑叶性脑出血，例(53%)为非脑叶性脑出血，2例(1%)发生在研究区域以外的致死性脑出血，但无法获得脑出血部位的详细信息。这两名患者没有包括在按脑出血部位分层的分析中。这些队列在基线上是相似的，除了在LATCH的脑出血前吸烟和使用抗血小板药物和他汀类药物的频率显著增加，以及在OXVASC住院或临床出院时使用抗高血压药物的频率更高(附录第3页)。

脑叶脑出血患者较非脑叶脑出血患者诊断为高血压的可能性较小(例患者中例(56%)比例患者中例(71%)；p0.)，在脑出血前(例中例(45%)vs例中例(52%)；p=0.)，出院时(例中89例(49%)vs例中例(71%)；脑叶脑出血患者比非脑叶脑出血患者更有可能在脑出血前服用他汀类药物(例患者中例(38%)，例患者中例(31%)；p=0.)，但脑出血部位的其他基线差异无统计学意义(表1)。在对每个队列的分析中，按脑出血部位划分的基线特征大致相似(附录第4、5页)。例患者中例(22%)在出现脑出血时合并房颤；他们年龄较大，更有可能有外周血管疾病和高血压，在脑出血前更有可能服用口服抗凝和降压药(附录第6页)。在脑出血前，名患者中有名(51%)正在接受抗血栓治疗，在名出院或门诊的幸存者中，只有22名(6%)继续接受抗血栓治疗，不同的脑出血部位(表1)或研究队列(附录pp3-5)没有显著差异。虽然房颤患者在出院时更有可能接受抗血栓药物治疗，但84名并发房颤的脑出血幸存者中只有5人(6%)在医院或门诊接受口服抗凝治疗(附录6)。

在个病人年的随访中，报告了例死亡，46例复发的脑出血，25例缺血性中风和例严重的血管事件。复发性脑出血和缺血性卒中的详细情况见附录(第7页)。总体而言，复发性脑出血的绝对事件发生率(3.2/人年，95%可信区间2·0-5·1)高于缺血性卒中发生率(1.7/人年，0.8-3.3；p=0.)，任何严重血管事件的绝对事件发生率为7.9/人年(95%可信区间4·3-14.4；表2)。这些风险是相似的。

脑叶出血后再发脑出血的绝对事件发生率(5.1/人年，95%CI为3·6~7·2)明显高于非叶脑出血(1·8/人年，1·0~3·3；HR3·2，95%CI为1·6~6·3；p=0.；表2)。然而，没有证据表明缺血性卒中的风险随脑出血部位的不同而不同(叶1·8/病人年，95%CI1·0~3·2与非叶1·6/病人年，0·6~4·4；HR1·1，95%CI0·5~2·8；p=0·76)。脑出血复发的绝对事件率(5.1/人年，95%可信区间3·6~7·2)超过脑叶脑出血后缺血性卒中的危险性(1·8/人年，1·0~3·2)。最后，任何严重血管事件的绝对事件发生率在数字上均高于非脑叶脑出血(6.1/病人年，2.1-17.6；HR1·4，95%CI1.0-2.01；P=0.08)，脑叶脑出血后任何严重血管事件的绝对事件发生率(10.0/病人年，95%CI为7·8-12.8)高于非叶脑出血(6.1/病人年，2.1-17.6；HR1·4，95%CI1.0-2.1；p=0.08)。这些发现在每个队列的单独分析中是相似的(表2)；在敏感性分析中审查了5年的随访(附录8)；在分组调整之后(附录9)；在使用竞争风险模型之后(附录10，11)；在对LATCH、OXVASC和另外5个队列研究的荟萃分析中，这些研究报告了这些风险按脑梗死的位置分层(附录12、13；图1)；8、9、13、31、32；以及按抗血栓药物分层的合并分析。此外，对LATCH和OXVASC事件的时间进程的综合分析显示，脑叶脑出血后再发脑出血的风险(HR3·2，95%CI1·6-6·3；p=0.)在脑出血后90天最为明显(6·0，1·3-27·2；p=0.；图2)。

合并房颤的患者发生缺血性卒中的风险更高(每人年房颤6·3，95%CI3·7-10·9，与无房颤0·7每百人年0·7，0·1-5·6；HR8·2，95%CI3·3-20·3；P0·)和任何严重血管事件(每人年15·5，10·0-24·1，每人年6·8，3·6-12·5；P0·)；P=0.)，但合并房颤并不能改变脑出血复发的风险(每百人年3.3人，1.0-10.7，VS3.2每百人年，2·2-4.7；HR0.9，95%CI0·4-2.1；表2；图2)25缺血性卒中中有13例(52%)与房颤有关，但46例复发脑出血患者中只有7例(15%)有房颤。在对每个队列的单独分析中(表2)，在对5年随访进行审查的敏感性分析中(附录8)，在对分组进行调整后(附录9)，以及在使用竞争风险模型(附录15)之后，与合并房颤的相关性相似。根据脑出血前是否合并房颤或闭塞性血管疾病对队列进行分层，证实在所有四组患者中，并发房颤与再发脑出血之间均无关联，但脑出血后合并房颤的任何严重血管事件的绝对事件发生率(11.3/病人年，95%可信区间6·3~20.4)在有闭塞性血管病史时(19.4/病人年，95%可信区间为9.0~41.7)在数值上较高(19.4/病人年，95%可信区间为9.0~41.7)，但合并心房颤动的绝对事件发生率(11.3/病人年，95%可信区间为9.0~41.7)在数值上更高；在一项对5年随访进行审查的分析中发现了类似的结果(附录17)。

考虑到脑叶脑出血的部位和并发的房颤，除了脑叶脑出血和无房颤病史的患者外，没有证据表明复发的脑出血和缺血性卒中的绝对事件率有差异(每百人年脑出血复发的风险为5·2，95%CI为3·6-7·5，VS0·9，0·2-4·8；p=0·；附录18)。在一项对5年随访进行审查的分析中发现了类似的结果(附录19)。然而，与合并房颤患者所有严重血管事件的高风险一致(表2)，脑叶性脑出血合并房颤患者发生任何严重血管事件的风险(14.6/人年，95%可信区间8·6-24·6)高于窦性心律脑叶性脑出血患者(9·1/人年，6·6-12.6；HR1·3，95%可信区间0·7-2·5；p=0.42；在一项对5年随访进行审查的分析中发现了类似的结果(附录19)。

在合并队列中，名患者中有名(51%)在脑出血前接受了抗血栓治疗(表1)。无证据表明脑出血前使用抗血栓治疗的患者再发脑出血的风险不同(是与否；HR1·2，95%CI为0·6~2·1)，但脑出血前接受抗血栓治疗的患者发生缺血性卒中的风险高于未接受抗血栓治疗的患者(3·0，1·2~7·5；P=0·)。在对聚类进行调整的分析中，结果也是一致的(附录9)。这些患者可能从脑出血后的抗血栓治疗中受益，但在名脑出血幸存者中，有人(94%)在住院或出院时没有服用抗血栓药物。因此，我们比较了合并队列中在脑出血前接受过抗血栓治疗并符合RESTART试验资格标准的患者19和在RESTART试验中被分配不接受抗血小板治疗的患者，以确定RESTART的外部有效性(表3；附录20)。队列研究中的脑出血患者年龄较大，与重新开始的参与者相比，更有可能出现非脑叶脑出血和伴发房颤，但复发性脑出血和缺血性卒中的绝对事件发生率没有差异(表3)。这些发现在仅限于每个队列的敏感性分析中以及在将分析限制在5年随访时是一致的(附录21，22)。当使用脑出血部位对合并队列和重新开始时未接受抗血小板治疗的分配进行分层比较时，我们没有发现缺血性卒中和复发脑出血的绝对事件发生率的差异，除了在重新开始的非脑叶脑出血后再发脑出血的风险更高(每人年5·5，95%可信区间2·5-8·5)，与队列研究(每人年1·1，0·1-3·9；p=0·；附录p。当使用5年随访数据时，结果是相似的(附录24)。

讨论

在最近两项基于人群的前瞻性队列研究中，在对名首次脑出血患者的综合分析中，我们发现复发性脑出血和缺血性卒中的总体绝对事件发生率相似，任何严重血管事件的绝对事件发生率都很高。脑叶出血部位是脑出血复发的主要危险因素。房颤是缺血性卒中和所有严重血管事件的主要危险因素；在有闭塞性血管疾病病史的患者中，这些事件的风险更大。只有脑叶性脑出血患者无房颤时，脑出血复发的风险大于缺血性卒中的风险。与窦性心律患者相比，合并房颤的脑叶ICH患者发生严重血管事件的风险更大。被分配为在RESTART中不接受抗血小板治疗的参与者，其复发脑出血和缺血性卒中的绝对事件发生率与符合RESTART资格标准的真实世界混合人群研究中的患者相似。医院为基础的研究在确定脑叶脑出血位置是复发脑出血的危险因素方面并不一致，但在我们的基于人群的研究和对所有研究进行的荟萃分析中，这是一个一致的危险因素，并提供了所需的数据。这一发现的一种解释是中到重度的脑淀粉样血管病--这是一种容易出血的血管病变，预示着这种疾病的成像生物标记物的患者有特别高的复发风险4--是58%的脑叶性脑出血的基础，72%的患者也有中到重度的小血管疾病。3另一种解释是，只有49%的脑叶性脑出血幸存者在出院时接受了降压治疗，而非脑叶性脑出血的幸存者中只有71%的人在出院时接受了降压治疗；在这项进展试验中，降压使脑出血复发的风险降低了49%，33但临床实践中并不总是能达到降压治疗和充分降压的效果。31，34这些解释可能导致脑出血复发的风险在脑叶脑出血后早期最高8，16尽管不同脑出血部位的高血压患病率和治疗方法不同，但脑叶脑出血部位并不影响缺血性卒中的风险，可能是因为闭塞性血管疾病的危险因素在脑出血部位没有不同。

合并房颤与缺血性中风的风险增加8倍以上，任何严重血管事件的风险增加一倍有关。这一发现与对房颤患者的预期一致，但没有脑出血病史。CHA2DS2-VASc评分用于房颤患者的风险分层，但当应用于脑出血患者时，它的表现似乎很差，35，尽管我们发现仅根据闭塞性血管疾病病史进行风险分层可能是有希望的。综合考虑这两个危险因素，我们发现在脑叶性脑出血且无房颤病史的患者(占所有脑出血患者的38%)中，脑出血复发的风险大于单纯缺血性卒中的风险。然而，在脑叶和非脑叶脑出血后，并发房颤的患者发生严重血管事件的风险仍然高于窦性心律患者。我们发现，6%的脑出血幸存者在出院时开始服用抗血栓药物，这低于之前的多中心研究，36缺血性中风的事件发生率为6.3%，这与AF患者早期预防试验的安慰剂组的估计值相似，但没有ICH.37，38因此，我们推测，单独患有脑叶性脑出血的患者的首要任务仍然是降低脑出血复发的风险(通过降低血压和寻找脑淀粉样血管病的特定干预措施)。39而对于其他患者，特别是那些合并房颤的患者，首要任务似乎是通过降压和抗血栓药物来减少所有严重的血管事件。

这些基于真实世界人口的研究为RESTART的外部效度提供了一些支持。虽然我们基于人群的研究中的患者年龄更大，更有可能是女性，与重新开始的参与者相比，合并房颤的患病率更高，脑出血量更大，但复发脑出血和缺血性中风的总体风险与被分配到重新开始时没有接受抗血小板治疗的参与者所经历的风险相当。在RESTART试验中，缺血性卒中的风险在数字上更高，这可能是因为招募患者参加试验的决定取决于临床平衡，并且RESTART调查人员可能倾向于包括缺血性卒中风险较高的患者，对他们来说，抗血小板药物的好处被判断为更大。非叶性脑出血后再发脑出血的风险在RESTART组比在我们汇集的队列中高，这可能反映了RESTART中只包括高危的非叶性脑出血患者(即，在日常临床实践中，临床医生可能更有信心治疗复发风险较低的非叶性脑出血患者)；这些差异似乎不能归因于RESTART中抗血小板治疗的效果，这可能降低了非脑叶脑出血后再发脑出血的风险(调整后的HR为0·31，95%CI为0·10-0·96)。19我们研究的优势包括汇集了两项同时进行的人群研究中的个体患者水平数据，首次脑出血的起始点是一致的，并进行了前瞻性的长期随访。我们的发现在使用不同方法和时间框架的各种分层分析和敏感性分析中是一致的。但我们的研究也有局限性。首先，脑CT是所有患者使用的成像方法，所以我们

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