摘要：近年来，深部脑刺激（Deepbrainstimulation，DBS）由于具有微创伤、可调节、可恢复以及副作用小等特点，被广泛用于临床治疗帕金森症、肌张力障碍等运动障碍疾病，以及癫痫、抑郁症等精神障碍疾病。然而，尽管DBS得到广泛应用，但其潜在作用机制尚不十分明确，如去极化阻滞、突触递质耗竭、兴奋与抑制作用机制共存以及复杂神经网络的调控等因素，因此研究DBS可能作用机制也成为广大科研工作者研究的热点。本文回顾了深部脑刺激的潜在作用机制、实际临床DBS系统及其临床的典型应用；最后分析了DBS目前应用的局限性，并给出了DBS在以后科研和临床实际应用的发展方向。

关键词：深部脑刺激；神经调控；运动障碍；精神障碍；机制；应用

随着对脑神经通路的认识不断深入、脑成像技术和神经外科技术的发展以及医疗技术的革新，一些直接或间接改变脑电活动的治疗技术得到了迅速的发展，包括电休克治疗、经颅磁刺激、迷走神经电刺激和深部脑刺激（Deepbrainstimulation，DBS）[1]。DBS是一种借助于立体定向手术技术，结合相应的成像技术，如功能性核磁共振（FunctionalMagneticResonace，MRI）等，将特定的电极植入到脑组织特定部位，通过体外程控方法调整刺激参数，直接对脑组织靶区神经核团施加一定的电刺激，改变相应靶区的神经元兴奋状态，从而达到治疗疾病的目的[2]。DBS最早开始出现于20世纪50~70年代，年，Spiegel等[3]推出电刺激和高频电凝方法，尝试治疗帕金森病（Parkinson’sDisease，PD）、癫痫、精神障碍等；年，Wall等[4]采用神经调控技术治疗了疼痛。随后，运动皮质电刺激术、脊髓电刺激术、深部脑刺激术、迷走神经刺激术等不断用于临床。相比于药物及手术损毁等其它治疗方式，DBS具有微创伤、可恢复、后期可调整、副作用少等优点[5]，在实际临床中得到广泛应用。本文综述了目前研究中的DBS潜在机制、临床应用及DBS的发展方向等。

DBS如今已逐渐成为一种药物难治性运动障碍和精神障碍性疾病的重要疗法[6]，然而，针对不同疾病状况、目标靶位、动物模型的差异以及研究采用方法的不同，目前对DBS的内在作用机制尚且还不完全清楚[7]。目前DBS的潜在机制包括：刺激改变离子通道特性、改变兴奋性或抑制性突触特性、调制LFP节律、抑制指定核团以及神经元去同步化等。通过对DBS作用机制的研究，可以帮助进一步优化临床治疗相关疾病的刺激参数、刺激模式等，提高治疗效果，这里介绍了几种已被接受的DBS潜在作用机制。

（1）去极化阻滞作用。高频刺激会影响细胞膜上包括Na+、K+、Ca2+在内的多种离子通道的活性。高频刺激结束后，Na+，K+电流被完全阻断，Ca2+电流被完全阻断[8]。这些离子通道的阻断会导致神经元胞体处于超极化状态，无法产生动作电位。另外，由于K+无法正常代谢，造成轴突中神经兴奋传导阻滞[9,10]。

（2）还有研究发现，一定频率范围内的刺激串可能会调制中间神经元的发放[11,12]。由于中间神经元的传出神经连接GABA突触，因此，中间神经元的兴奋能够激活GABA突触，增强抑制作用，导致刺激后神经网络较长时间的静息[13]。

（3）还有文献报道，高频刺激可能会逐渐耗尽突触递质，最终减弱兴奋性突触后电位。而兴奋性突触后电位的减弱最终会导致难以诱发下游神经元的兴奋，从而可以降低神经元的兴奋性[14]。

（4）涉及复杂神经网络作用。当刺激施加的目标核团对下游核团有抑制效果时，通过兴奋上游核团，可以对下游的目标核团起到抑制作用[15]。

（5）有文献表明，持续的发作间期（Interictalactivity）能够抑制发作期（Ictalactivity）的产生[16]。因此，使用1Hz左右的刺激串，产生持续的诱发群锋电位，模拟发作间期的场电位情况[17]，能够抑制发作期的产生。

总的来说，DBS对神经元的作用不仅局限于单独的兴奋或抑制作用，也有可能是兴奋与抑制作用并存，诱导正常的神经活动，减少信息的漏传和不正常的同步发放。并且，一定频率的高频电刺激可以使神经元兴奋去同步，通过调节神经元的发放模式，使其发放更加规律，能够掩盖原本的病理性发放，并阻断病理性神经兴奋的进一步传导，临床上可以用于抑制癫痫等疾病的发作。

在DBS疗法中，电刺激依靠植入的脑部神经电刺激器，作用于患者的病灶区域，达到治疗的效果。主要地，临床上应用较为广泛的DBS脑刺激系统主要包括体内植入部分和体外程控模块。体内植入部分主要包括一个刺激脉冲发生器（Impulsegenerator，IPG）、刺激电极以及相关导线等组成[18]。IPG类似于心脏起搏器，因此也有将之称为脑起搏器，主要由电池模块和内部的控制电脉冲产生的微电子电路模块组成。体外程控模块主要有医师程序控制器（Physicianprogrammer）和患者自行控制模块组成[19]。

在临床使用时，通过安装立体定向头架，借助于MRI，利用计算机计算靶点的框架坐标，确定准确的电极植入靶位和模拟植入路径及测量角度，同时辅助使用微电极记录来验证靶点[20]。同时，将IPG埋入到右侧锁骨皮下脂肪层，并利用导线将IPG与电极连接。待植入完成后，开机检测系统正常工作后关机，然后待患者出现的脑水肿消退、微损伤反应消失并且手术伤口基本愈合后，由医生进行辅助调整刺激参数。刺激的一侧可以影响身体对侧的病状，根据病人的情况，可以选择单侧或者双侧同时植入DBS[21]。

目前，临床上广泛使用的脑刺激系统根据刺激靶点的不同，可分为中枢神经刺激类型和周围神经刺激类型。前者主要的靶点是脑内神经核团，比如丘脑（Thalamus），内侧苍白球（Globuspallidusinterma，GPi）等；而后者主要刺激靶点有迷走神经等。市场上国内外也有提供脑深部电刺激解决方案的公司，如北京品弛医疗、苏州景昱医疗以及美国的美敦力公司等。

DBS通过植入的电极产生电刺激，来改变电极周围的神经细胞的兴奋性，从而可以达到治疗的目的。根据不同的疾病发病情况，DBS的作用靶点位置和刺激参数及刺激模式等也有很大差异。主要地，目前对于临床上的运动障碍疾病和精神障碍疾病方面，DBS得到了较为广泛的应用。

帕金森病（Parkinson’sDisease，PD）是一种中老年人中常见的以运动迟缓、强直、静止性震颤和姿势反射障碍等为主要临床症状的神经系统退行性疾病[22]。随着社会人口的老龄化加快，PD逐渐成为威胁人类健康、严重影响中老年人生活质量的常见疾病。传统的药物治疗方法虽然在短期内可以在一定程度上缓解患者症状，但不能阻止PD的进程；同时，随着服用药物期限加长，可能会出现一定的副作用，像认知及精神障碍等。因此，DBS逐渐取代药物治疗成为一种治疗PD的新手段。目前，手术治疗帕金森病的中常用的靶点有丘脑底核（Subthalamusnucleus，STN）、苍白球内侧（Globuspallidusinternus，GPi）、丘脑腹中间核（Ventralintermediatenucleus，Vim）等。

对于DBS治疗PD的作用机制，目前较为可接受的观点是[22]：（1）DBS能够提高纹状体多巴胺代谢活动，并增加乙酰胆碱M受体从STN转移到丘脑，提高丘脑乙酰胆碱的浓度；（2）DBS能够抑制从STN到其他靶点投射的谷氨酸的神经纤维的活性，降低兴奋性神经元的过度激活；（3）DBS可以增加丘脑、中脑、小脑和皮质区域的血流量；（4）DBS通过对异常的STN神经元兴奋性调控，使基底核环路正常化。目前，临床上更多地使用STN刺激，主要由于STN-DBS不仅可以持续改善PD病人的运动症状，还能减少病人病人术后50%~60%的药物用量[23]；同时STN-DBS具有较低的强度和频率，从而可以提高电池的利用率[24]。

另外，对于STN-DBS的机制，一些学者也提出了假说，如丘脑底核去极化抑制和多巴胺神经元保护学说；选择性皮质兴奋学说；放电模式改变学说等[25]。文献[22]在对应用6-羟基多巴胺的偏侧癫痫帕金森病大鼠模型中对STN高频刺激，对照组和实验组的STN神经元都主要表现为部分抑制或完全抑制，表明高频电刺激STN可抑制丘脑底核的异常放电活动是深部脑刺激治疗帕金森病的可能机制之一。文献[26]中采用双侧丘脑底核对10例患者分析，在术后3个月药物“关”期状态下的UPDRS运动评分改善率为51.3%±10.5%。文献[27]对15例PD患者进行丘脑底核背外侧使用DBS，与术前相比，术后患者UPDRSIII和UPDRSII评分具有显著改善（P0.05,P0.01），可见DBS在治疗帕金森症有较好的疗效。不过，在实际临床应用中，还需要根据具体的PD患者状况，做好术前合理评估，选择合适刺激靶点，术中精确定位，术后及时随访处理，及时调整刺激参数，才能提高DBS对PD患者的治疗效果。

原发性震颤（EssentialTremor，ET）是一种很常见的运动障碍疾病，多发生于老年人，主要以动作性震颤和姿势性震颤为特征，一般累及双侧上肢体，但有时也可发展到头部和声音，很少累及躯干和下肢[28]。年，FDA通过了对原发性震颤使用丘脑DBS治疗[24]，尽管原发性震颤的病理性机制尚不清楚，但是丘脑被认为临床上DBS治疗原发性震颤的较好的靶位，一些临床随访研究也表明原发性震颤使用丘脑深部脑刺激具有长期功效。文献[28]采用微电极记录下丘脑腹中间核和丘脑底核电刺激术，对4例原发性震颤和一例窒息性震颤患者进行治疗，结果显示对双上肢症状控制的改善率达75%~90%。相对于丘脑损毁术治疗ET，使用DBS具有较高的安全性。

肌张力障碍是由于多种原因造成的脑内一些神经递质的代谢及传导出现异常，从而直接或间接增加运动神经突触间的兴奋性，削弱了其一致性，最终产生的以全身或局部的异常动作和（或）姿势为主要特征的综合症[29]。根据病因，肌张力障碍可分为原发性肌张力障碍和继发性肌张力障碍；前者病因主要是遗传因素引起，后者病因较多，如药物（40%），围产期脑缺氧（15%）、精神因素（13%）、外伤（10%）、肺炎（4%）等[30]。关于DBS治疗肌张力障碍的机制尚不清楚，较为普遍认为是丘脑皮质和脑干运动系统的功能失调，也有研究认为是DBS可增加刺激结构的神经电活动，甚至会影响基底核的网络通路的兴奋状态。

目前，DBS治疗肌张力障碍的靶点主要是内侧苍白球和丘脑底核等；前者的刺激参数一般选择脉宽μs，频率~Hz，电压3.0~3.8mV，后者的刺激参数一般选择脉宽60~90μs，频率~Hz，电压1.0~3.5mV[29]。文献[31]中采用STN-DBS和GPi-DBS对34例肌张力障碍进行治疗，结果表明，有21例患者原发性患者疗效较好，但继发性患者较术前改善不是很明显。文献[32]中对4例颅骨创伤肌张力障碍患者施加苍白球内侧部电刺激和丘脑底核电刺激，4名患者开启刺激后1、6、12和24个月的BFMDRS运动障碍评分平均改善率分别为38.35%、47.28%、62.74%和68.69%，同时影像学检测显示4例患者基底节均完好。

癫痫是神经系统常见的疾病之一，大脑皮层区域大量神经元反复异常同步放电是癫痫的一个主要特点。常规使用药物或手术切除病灶来控制癫痫的发作往往会产生一定的副作用，目前利用深部脑刺激来抑制癫痫发作得到了临床医生和科研人员的







































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