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一、肝素产业链概况 1.1肝素介绍 肝素（Heparin）发现于年，因从肝脏发现而得名，主要见于猪的肠黏膜、肝、肺等组织细胞，是动物结缔组织中肥大细胞产生的一种粘多糖，分子量在-之间。由于肝素良好的抗凝血作用，成为临床抗凝血常见的药物之一，临床主要应用范围包括预防及治疗静脉栓塞（VTE，含深静脉栓塞及肺栓塞）、急性冠脉综合症（ACS）、心房颤动（AF）、心血管手术、血液透析等。 目前欧洲、美国等发达国家地区是肝素类产品最主要的销售市场，同海外肝素原料药供应商比较，我国在肝素原料药上拥有供应充足先天性有利条件及竞争优势。近年来，在非洲猪瘟和新型冠状病毒疫情爆发的双重冲击下，肝素作为资源型行业，预计未来一段时间内将处于供应偏紧状态，紧张的供应状态或将带动肝素类产品的销售价格上升，行业未来驱动力较为明显，长期盈利能力较为确定。 1.2肝素产业链 肝素类产品主要包括肝素粗品、肝素原料药、标准肝素制剂以及低分子肝素制剂等。从肝素行业产业链分析，产业链上游为生猪养殖、屠宰及肝素粗品生产，肝素粗品主要由通过健康生猪的猪小肠粘膜吸附提出获得，得到肝素树脂及粗品肝素钠产品，肝素粗品作为一种肝素基础材料可以进行进一步加工提纯。产业链中游为肝素原料药的生产制造，肝素原料药通过对肝素树脂、粗品肝素钠等肝素粗品产品初步纯化获得，不可直接作为药品销售，肝素原料药主要包括肝素原料药中间体和精制肝素原料药。产业链下游为肝素及衍生物药物，主要为肝素制剂产品，包括由精制肝素原料药制备的标准肝素制剂和低分子肝素制剂等。 肝素产品生产流程一般情况来讲，根据提取肝素质量和提取肝素原料质量之比计算肝素的得率，从新鲜猪小肠获得的猪小肠粘膜制成肝素粗品的得率约为2.25%，制成精制肝素的得率约为0.74%。以化学裂解法制成低分子肝素产品的得率约为70%。以猪小肠根数计算，平均约根猪小肠可获得1kg肝素原料，年9月肝素原料价格为美元/kg 简单从肝素产业价值链来看，肝素粗品较易制备，是整个肝素产业价值链中的低端产品，其次为肝素原料药。产业链最末端为肝素制剂，肝素制剂按分子量可分为低分子肝素制剂和标准肝素制剂，低分子肝素制剂是产业价值链中的高端产品。 二、肝素行业市场格局 2.1肝素原料药 肝素原料药主要用于生产标准肝素制剂和低分子量肝素原料药，进而生产低分子量肝素制剂。肝素原料药可细分为肝素原料药中间体及精制肝素原料药。肝素原料药中间体纯度相对较低，不可直接作为标准肝素制剂加工材料；精制肝素原料药相对纯度较高，制备技术、工艺较为复杂，用于制备和生产标准肝素制剂和低分子肝素原料药。 肝素原料药的效价是每毫克（mg）肝素原料药所含有的活性单位（IU），各国要求效价范围一般在-IU/mg。年全球肝素原料药需求量约为47.10万亿单位，同比减少11.40%，年全球肝素需求量为49.50万亿单位，同比增长1.85%；年我国肝素产量为18.90万亿单位，年我国肝素产量为23.00万亿单位，同比减少8.40%。从肝素原料药需求角度来看，我国肝素原料药产量占据全球总需求量46.47%，我国肝素原料药产量居世界第一。 从市场规模来看，肝素原料药各国要求效价范围一般在-IU/mg，我们取其平均数，大致估算肝素原料药为IU/mg，则1吨≈0亿IU，则全球年肝素原料药需求量约为.86吨，以我国肝素年肝素平均出口价格.04美元/千克计算，年肝素原料药全球理论市场约为17.19亿美元。年肝素原料药实际市场为12.44亿美元。年肝素原料药市场需求为17.19亿美元，同理论需求相比市场仍有较大成长空间。 我国目前肝素原料药主要出口国家和地区为美国及欧洲，7年我国肝素原料药出口量为89.45吨，出口额为1.38亿美元，8年受“百特事件”（美国部分患者使用百特公司肝素制剂产品出现不良反应，导致80余人死亡）影响，我国部分相关厂商遭受牵连，随后中国、美国、欧洲等地区相继出台政策，加强肝素类管制、提升产品质量标准要求。同年肝素原料药出口量大幅下降，为65.09吨，出口额为2.26亿美元。年，我国肝素原料药出口量为84.58吨，出口额为6.35亿美元。 从肝素原料药生产厂商来看，我国目前有5家主要的肝素原料药生产厂商，分别为海普瑞、健友股份、东诚药业、千红制药和常山药业，均为上市公司。年其销量分别为：海普瑞5.56万亿单位、健友股份4.16万亿单位、东诚药业2.36万亿单位、千红制药2.26万亿单位和常山药业1.49万亿单位。海外主要肝素原料药生产厂商包括辉瑞、SPL、赛诺菲、Bioiberica等公司。 2.2肝素制剂 从肝素行业下游产业市场规模来看，年肝素制剂全球市场规模为52.31亿美元，其中，低分子肝素制剂为46.64亿美元，标准肝素制剂为5.67亿美元；年为47.49亿美元，同比增长1.35%，其中，低分子肝素制剂为40.80亿美元，标准肝素制剂为6.69亿美元。整体来看，年肝素制剂市场较年有所下降，但近年整体有上升趋势，根据海普瑞年报数据显示，预计年市场规模或将达到65.45亿美元。市场方面，低分子肝素制剂适用性广泛、安全性较高，目前仍占据肝素制剂市场的主要销售地位，年低分子肝素制剂占肝素制剂总销售的85.91%；标准肝素制剂在心脏手术等传统抗凝作用上依旧保持无法替代的作用，年标准肝素制剂占肝素制剂总销售的14.08%。 医院低分子肝素制剂市场规模为16.13亿元，我们以5倍样本规模来估算低分子肝素制剂市场规模，年低分子肝素制剂市场规模约为80.65亿元。 从我国肝素制剂市场格局来看，外资企业市场份额逐渐减少，国产替代是近年整体趋势。年赛诺菲、GlaxoSmithKline、辉瑞和占ALFAWASSERMANN分别市场份额的25%、17%、6%和5%；年赛诺菲、GlaxoSmithKline、辉瑞和占ALFAWASSERMANN分别市场份额的18%、11%、6%和5%。国产低分子肝素制剂产品，常山药业占据市场份额较大，年以22%占比占据市场第一，其次为兆科药业和齐鲁制药。 低分子肝素(LMWH)于上世纪70年代进入临床使用，其获得方式一般为通过对普通肝素（UFH）进行酶解或化学降解，得到分子量较小的肝素片段而获取。与普通肝素比较，低分子肝素的分子量、分散度较小。低分子肝素可用于皮下注射，其药物学特性更好，抗凝作用更好，出血等不良反应发生率更低。 目前我国低分子肝素包括钠盐和钙盐。以我国制备工艺来分，低分子肝素产品可分为依诺肝素钠、达肝素钠和那屈肝素钙三类。从海外低分子肝素分类来看，英国及欧洲药典均收录了类低分子肝素，分别为依诺肝素钠、那屈肝素钙、达肝素钠、帕肝素钠和汀肝素钠。 在具体临床应用上，因低分子肝素片段相对较短，其在临床使用时可以在起到有效抗凝作用的同时，降低肝素带来的出血不良反应，在临床使用范围较广泛。低分子肝素临床使用科室包括心内、肾内、神经内、骨科、普外、肿瘤、呼吸科等科室，临床应用主要为抗凝抗血栓，同时兼具抗肿瘤、抗炎、抗病毒和抗动脉硬化等功效。 从目前已公开信息来看，我国目前依诺肝素钠获批生产厂家共18家，达肝素钠获批生产厂家共16家，那屈肝素钙获批生产厂家14家。赛诺菲、海普瑞、常山药业、千红制药、东诚股份、红日药业、健友股份在低分子肝素领域产品种类较全，三类低分子肝素产品均有生产。 三、肝素行业发展趋势 3.1肝素上游原料供给修复 从我国肝素平均出口价格来看，肝素自年8月至今价格持续波动，期间价格大幅上涨并回落，肝素价格出现大幅波动原因主要包括几个方面： 1）肝素产业链上游肝素原材料供应紧张。肝素原材料传导至肝素原料药环节通常需要一年左右时间，猪小肠受非洲猪瘟等因素影响，产能大幅下降，年至年间猪小肠价格上涨44.32%，价格上涨传递至肝素粗品、低分子肝素产品等中下游肝素类产品，导致价格上升；2）随着人口老龄化持续推进，心脑血管等发病率不断上升，作为心脑血管病治疗环节中重要的抗凝、抗栓药物，肝素类产品下游医疗需求不断释放，造成对低分子肝素制剂等产品需求持续提升，长期拉动肝素行业上游需求；3）新冠疫情带来的新增需求。 我国拥有最丰富的肝素类产品原材料。生猪的猪小肠是重要的肝素类产品供应原料，我国目前为生猪主要生产国家，生猪产量居世界首位，我国是目前肝素类产品最主要的量产国家。年全球生猪数量约为6.68亿头，世界生猪数量前的地区分别是中国、欧洲、美国、巴西和加拿大。我国生猪数量约为3.10亿头，占世界生猪总数的49%。从肝素原材料上来看，由于我国特有的饮食文化及传统习惯，从历史的角度来看，我国拥有最为丰富的肝素原材料储备来源，长期来看产能优势十分明显。 肝素上游原材料上，我们以我国能繁母猪数量、我国生猪存栏数量、我国平均生猪价格及我国猪小肠利用率情况四个变量，从肝素原材料的产能和价格对两个角度对肝素原材料当下及未来供应情况和价格走势进行研判。根据世界动物卫生组织（OIE）数据，非洲猪瘟（AfricanSwineFever，ASF）起源于多年前的非洲，是一种家养猪和野猪的高传染性出血热病毒性疾病，其传播方式为直接接触受感染的家猪或野猪或通过摄入受污染物质等间接接触。我国年8月首次于境内发现非洲猪瘟病例，非洲猪瘟发病时间短、死亡率极高，其普遍处理方式为范围扑杀，并进行无害处理。年以来，全球已有26个国家及地区发生余起非洲猪瘟相关报告。 我国生猪价格方面，我国年以来生猪价格最低点为年5月份，单价为10.10元/千克，受我国生猪存栏数量大幅降低原因，于年11月达到价格高点，单价为40.98元/千克。随着我国生猪数量逐渐恢复，自年8月底，我国生猪价格开始持续回落，目前已连续下降8周，10月16日最新数据为29.83元/千克。猪小肠利用率情况上来看，5年猪小肠利用率为49.8%，至年猪小肠利用率约为84.5%，整体呈上升态势，猪小肠利用率的走势一定程度反应出我国生猪养殖规模和屠宰水平提高的趋势，利好于肝素行业原材料供应。 政策角度分析，自猪瘟疫情导致我国生猪数量走低，生猪价格持续走高后，我国生猪养殖行业利好政策频发。年底，农业农村部印发的《生猪恢复发展三年行动方案》明确表示，计划于年底将生猪产能恢复至常年水平。因受本次新冠肺炎疫情影响，方案计划完成时间或将推迟，但生猪数量的探底回升和价格变化直接表明生猪产能恢复的预期依旧确定。 整体来看，从肝素类产品上游供应端分析，近两年全球生猪产能出现下滑，世界部分国家受非洲猪瘟和新冠疫情的双重影响，生猪数量减少较多，我国生猪存栏数量下滑尤为明显。随着我国政府对生猪养殖行业大力扶持，利好政策不断出台，近期我国生猪数量出现见底回升的趋势，原材料价格层面，随着生猪数量回升，生猪价格出现向下回调，肝素原材料价格有望得到有效控制。 3.2肝素市场需求持续上升 肝素是目前使用范围最广、凝血作用最有效的抗凝血和抗血栓药物之一，其在心内科、肾内科、神经内科、骨科、普通外科、肿瘤科、妇科、呼吸科以及儿科治疗中均可发挥作用，市场需求旺盛，且逐年增长。以心内疾病为例，随着人们生活方式、饮食习惯的变化，人口老龄化不断加快，静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism，VTE）发病率随之增加，全球心血管和脑血管疾病的发病率及死亡率逐年递增，肝素类产品市场需求逐步扩大。 从我国人口构成角度来看，年我国总人口数量为13.95亿人，0-14岁、15-64岁、65岁以上人口占比分别是16.86%、71.20%和11.90%，年我国总人口数量为14.34亿人，0-14岁、15-64岁、65岁以上人口占比分别是16.78%、70.70%和12.60%。增速方面来看，0-14岁人口数量增速基本维持在0%-0.5%之间；15-64岁人口增速自年均为负值，占比逐年下降；65岁以上人口增速维持在3%-5%之间，年达到近年增速高峰，为5.67%。我国目前老年人数量居世界前列，《中国心血管病报告》表示，在心血管危险因素水平不变的前提下，我国因人口老龄化及人口增长所导致的心血管病（包括心绞痛、心肌梗死等）发生数在-年中将提升50%以上。目前，心脑血管疾病已成为人口死亡的主要原因，直接拉动了肝素行业整体市场需求，随着全球老龄人口比例逐步上升，未来肝素国际市场仍有较大的上升空间。 肝素是临床预防及治疗静脉栓塞的主要产品，以静脉血栓栓塞症发病率为例，我国静脉血栓栓塞症发病率自4年至年间，发病率呈上升趋势，从4年的28.1/10万人年增长到年的48.3/10万人年。在各年龄段中，静脉血栓栓塞症发病率同样存在差异，其中高年龄组较低年龄组发病率有明显提高。 以我国心血管疾病为例，我国心血管病患病率目前为持续上升阶段，年患病人数约为2.9亿。从我国心血管病流行趋势来看，心血管病死亡率是目前死亡率最高的主要疾病，远超肿瘤、呼吸疾病、损伤/中毒和消化疾病等主要疾病的死亡率。心血管病死亡率整体来看呈上升趋势，年我国农村心血管病死亡率为/10万，城市心血管病死亡率为/10万；年我国农村心血管病死亡率为.33/10万，城市心血管病死亡率为.11/10万。 医院市场规模上，医院市场规模9年至年持续上升，9年为33.60亿元，年为.39亿元。医院市场占比整体呈增长趋势，9医院总市场规模的3.63%，年为4.06%。 3.3新冠肺炎疫情或带来新增需求 肝素类产品作为重要的临床抗凝血原料药，在新冠肺炎疫情蔓延全球期间，产品需求日益增大。年初，新冠疫情突然爆发，同过去百年以来的世界主要流行疾病相比，综合考虑传播范围、确诊人数、死亡人数、死亡率等指标，新冠疫情的冲击前所未有。年1月31日，WHO宣布新冠病毒疫情为“国际公共卫生紧急事件”（PHEIC），3月11日，世界卫生组织宣布，新冠肺炎具有“全球大流行病”特征，成为第个被世界卫生组织认定为“全球大流行病”的疾病。截至11月1日，海外新冠肺炎确诊病例超过万，死亡人数超过万，每日新增确诊病例约在50万60万之间。 新冠肺炎重症患者通常特征表现为弥漫性肺泡损伤、过度炎症、凝血病变、DNA中性粒细胞胞外阻滞(NETS)、透明膜和微血管血栓形成等。新冠肺炎重症患者主要在Ⅱ型肺泡细胞上与血管紧张素转换酶2(ACE-2)结合，病毒复合物内吞作用后，表面的ACE-2下调，导致血管紧张素Ⅱ积蓄。新冠病毒还通过激活居住的巨噬细胞、淋巴细胞凋亡和中性粒细胞引起肺损伤，并可引起微血管内皮损伤，导致通透性增加，形成血栓。在《新冠病毒与血栓》整理资料显示，医院对新冠肺炎重症患者的统计中，约有30%的新冠肺炎重症患者出现肺血血栓塞病或血液凝块病症。 肝素产品并具有相应的抗凝、抗炎和粘液溶解作用。通过使用肝素产品可有效阻止新冠病毒与ACE-2结合并进入肺泡细胞，起到溶粘作用，减少透明膜和微血管血栓形成，抑制炎症形成，增加一氧化氮的释放和血管舒张，对重症新冠肺炎患者的血栓形成的治疗起到一定帮助恢复的作用。 FDA的药物短缺项目主要
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